Am 10. August 1553 wurde die Fürstenschule von Herzog Johann Albrecht I. eingeweiht. Ihr geistiger Vater war Andreas Mylius, der das Modell der Sächsischen Fürstenschule in Meißen kopierte. Hervorgegangen ist sie aus einer Lateinschule, die es seit dem Mittelalter am Schweriner Dom gab. Der Anfang der neuen Schule gestaltete sich recht schwierig, zwar förderte Johann Albrecht das Schulwesen und zog durch Stipendien auswärtige Schüler nach Schwerin, aber die Schule war klein – vier Lehrer unterrichteten ca. 70 Schüler – und es gab Widerstände, so dass die Schule schon wenige Monate nach dem Tod ihres Förderers für einige Zeit geschlossen wurde. Außerdem ließ um 1600 das Interesse an geistigen Werten nach – der Schwung der Reformation war vorüber –, was rückläufige Schülerzahlen verursachte. Aus der Domschule mit hoher Ausstrahlung wurde nun eine relativ unbedeutende Stadtschule. Zu Ende des Dreißigjährigen Kriegs hatte die Schule nur noch wenige Schüler. Da aber die Domschule auf lange Zeit die einzige höhere Schule in Schwerin war, wurde sie nicht aufgegeben. Durch verbesserte Ausbildung entwickelte sich neues Interesse, so dass die Schule 1753 ihr 200-jähriges Bestehen feiern konnte.
1818 wurde die Domschule in Gymnasium Fridericianum umbenannt. Der Name sollte auf die landesväterliche Fürsorge von Großherzog Friedrich Franz I. hinweisen. Johann August Görenz (1767–1836) leitete die Schule von 1817 bis 1833. Er wandelte die Schule in ein „modernes humanistisches Gymnasium“ um. Zwar behielt die Kirche ihr Mitbestimmungsrecht, doch veränderte sich das Selbstverständnis, und die Schule wurde immer mehr als eine staatliche Einrichtung verstanden. 1827 unterrichteten zwölf Lehrkräfte etwa 300 Schüler; die Schulzeit dauerte sieben Jahre. Neuer Schulleiter wurde der Altphilologe Karl Friedrich Wex, 1835 wurde Sport in den Lehrplan aufgenommen.
Während der NS-Zeit wurden Schüler, deren Eltern Mitglieder der NSDAP waren und ihre „arische“ Abstammung nachweisen konnten, bevorzugt. Obwohl viele Lehrer sich als Nationalsozialisten zu erkennen gaben, blieben Lehrplan und -stoff gleich. 1933 hielten die Hitlerjugend und das Jungvolk an der Schule Einzug und der Hitlergruß wurde eingeführt. Dennoch behielt die Schule ihre konservative Haltung und behauptete sich gegen den Zorn des Gauleiters. Sie blieb trotzdem gemäßigt, was man mit der Weiterbeschäftigung von Oberstudienrat Plate belegen kann, dessen Ehefrau jüdischen Glaubens war. Zudem wurden zunächst Schüler jüdischen Glaubens weiterhin unterrichtet.
In dem Jahr nach dem Zweiten Weltkrieg erfolgte eine Vereinigung mit dem Schweriner Realgymnasium und der Oberrealschule zur Oberschule für Jungen in Schwerin, die seit 1949 den Namen Goethe-Oberschule 1 trug. Ab 1954 existierte der altsprachliche Zweig der Schule nicht mehr, womit die Tradition des humanistischen Gymnasiums altsprachiger Prägung in der DDR-Zeit unterbrochen wurde. Zwischen 1969 und 1991 nutzte die POS „August Bebel“ das Gebäude am Pfaffenteich.
Nach der Friedlichen Revolution 1989 erfolgte eine Neuordnung des Schulwesens. 1991 wurden in Schwerin sieben Gymnasien neu gegründet. Das Fridericianum hatte im ersten Jahr etwa 600 Schüler. 1996 zog die Schule in das ehemalige Lyzeum am Totendamm, das durch den Abzug sowjetischer Truppen wieder zur Verfügung stand. Im Jahr 1998 wurde ein Erweiterungsbau fertiggestellt, so dass die naturwissenschaftlichen Räume der Schule nun den neueren Standards entsprechen.
2002 wurden große Teile der Schülerschaft des Gagarin-Gymnasium in das Fridericianum übernommen und 2006 das Herder-Gymnasium Schwerin.